Una noche en un barco de vapor abandonado, una niña deja caer al agua un mensaje en una botella. La botella viaja hacia la costa de la ciudad de Nueva York donde es encontrada por unos ratones vecinos. Durante una asamblea de emergencia de la Sociedad International de Rescate de ratones, localizada en el sótano de las Naciones Unidas, la delegada de Hungría, la atractiva ratona Miss Bianca, se ofrece a llevar a cabo la misión, escogiendo como compañero al conserje Bernardo.
Juntos llegan hasta el orfelinato Morningside, al cual el mensaje iba dirigido, y el viejo gato Rufus les cuenta sobre la última vez que vio a Penny, la autora de la nota. Ella había estado muy triste pensando que jamás sería adoptada y se cree que poco después se fugó del lugar. Rufus dice que la policía ha dejado de buscarla y, como último detalle, les comenta también que una mujer extraña, dueña de una tienda de empeño, se había ofrecida a llevar a Penny de paseo en coche.
Miss Bianca y Bernardo llegan a la tienda de Madame Medusa donde escuchan una conversación telefónica entre ella y un conocido llamado Snoops. Es evidente que tienen a la niña prisionera con el propósito de encontrar cierto diamante. Enfurecida al oír que el Sr. Snoops ha descubierto a Penny enviando mensajes en botellas, toma sus pertenencias y se dirige hacia el helipuerto en su automóvil. Miss Bianca y Bernardo intentan seguirla, pero al final la pierden de vista.
Al amanecer, llegan al helipuerto donde se proponen volar al Bayou del Diablo por medio de Orville, un albatros que no le inspira mucha confianza al temeroso Bernardo, quien acaba de ser testigo de su aterrizaje forzoso. Después de un vertiginoso despegue a través de las calles de la ciudad, Miss Bianca y Bernardo vuelan tranquilamente hacia la isla donde temen que Madame Medusa tiene captiva a la niña.
En el Bayou del Diablo, Madame Medusa descubre que Penny se ha escapado de nuevo y envía a sus feroces mascotas, los caimanes Brutus y Nerón, a que la traigan de vuelta. Poco después, Miss Bianca, Bernardo y Orville llegan al lugar tras otro aterrizaje forzoso debido a los fuegos articifiales del Sr. Snoops, que él empleaba para iluminar el pantano y facilitar la captura de Penny. Ellie Mae y Lucas, dos ratas almizcleras habitantes del pantano, le dan la bienvenida a los ratones. Todos son testigos de que Brutus y Nerón han capturado a la niña y a su osito de peluche Teddy, y que se disponen a llevarla de nuevo al escondite de Madame. Ellie Mae les ofrece el servicio de Evinrude, la libélula, y su transporte (una hoja-lancha sobre el agua); los tres siguen la pista de los caimanes. Por fin llegan al viejo barco donde el Sr. Snoops recibe a los caimanes y a la niña, a quien manda a su habitación.
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