
Marmaduke es un Gran Danés que vive en las zonas rurales de Kansas con un gato llamado Carlos (v.George López). Su dueño es Phil (Lee Pace). Phil es muy estricto, desde la perspectiva de Marmaduke.
Un día, Carlos le dice a Marmaduke que escuchó por casualidad a Phil diciendo que iban a cederles al Condado de Orange, pues se desplazan desde Kansas a su nueva casa en California. El jefe de Phil, Don Twombly (William H. Macy), tiene el objetivo de conseguir la corteza orgánica en todos los Petco (tienda de mascotas). Phil y Don se reúnen en el parque para perros, para discutir la asignación de Phil - una campaña publicitaria para ganar más de Petco. Allí, Marmaduke conoce a una hermosa perra collie llamada Jezabel (v.Fergie), cuyo novio es Bosco (v.Kiefer Sutherland) ,un perro beauceron de controlador y violento con dos secuaces llamados Thunder y Lightning. Bosco intimida a Marmaduke, que no quiere pelear.
Luego Marmaduke conoce a una pastora australiana Mazie (v. Emma Stone), que se enamora de Marmaduke. También conoce a Giuseppe (v.Christopher Mintz- Plasse), un perro Crestado Chino que tiene miedo de todo, y a Pasas, una muy inteligente pero decidida Dachshund. Ellos se fueron juntos por la noche a una fiesta de perros organizada por Bosco, pero fueron expulados por él. Luego Marmaduke le pide a Mazie que le ayude a convertirse en un perro de pedigrí para ser aceptado y que Jezabel se enamore de él, además de lograr sentarse en una piedra del parque de perros reservada para estos.
Marmaduke se gana a los perros de pedigrí, desplazando a Bosco y enamorando a Jezabel, con un truco que hace ayudado de Carlos.
En un viaje que hace la familia Marmaduke hace una fiesta a la que asiste Bosco y revela su secreto, siendo Marmaduke abandonado por los perros de pedigrí que habían destrozado la casa, por lo cual la noche que la familia regresa debe dormir en el patio.
Marmaduke escucha a Phil decir que tal vez deberían regalarlo y escapa, no sin antes hacer algo por arreglar las cosas en la familia y con Massie y los otros, a quienes había despreciado cuando se unió a los perros pedigrí.
Massie y la familia de Marmaduke lo buscan desesperados y cuando finalmente lo encuentra, el terreno cede por la rotura de una tubería tragándose a Massie y Marmaduke salta para rescatarla. Los rescatistas se preparan a salvarlos pero solo pueden sacar a Massie pues la corriente es muy fuerte y Marmaduke le dice que salte ella primero. Phil al enterarse corre al acueducto donde desemboca esos canales y rescata a Marmaduke.
Finalmente, se muestra a Marmaduke, Jezebel, Mazie, Guiseppe, Raisin y Buster bailando y cantando. Al final, Marmaduke y Mazie salen juntos, Marmaduke y Jezabel son amigos, y Buster probablemente llega a una familia y todo acaba bien.
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